Juno的CAR-T細胞產品治療高風險DLBCL持久有效
2018-01-30 00:00 羊城晚報
在近期剛剛舉辦的2018 ASCO-SITC臨床腫瘤免疫學研討會上，Jeremy S. Abramson博士報道了Juno公司的CAR-T在研產品lisocabtagene maraleucel(liso-cel; JCAR017)最新的臨床研究結果。其在治療復發/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)患者中顯示出有效且持久的反應。
在這項名為TRANSCEND的試驗中，8名患者在門診接受了liso-cel治療，也就意味著需要更少的住院天數，并且患者沒有經歷嚴重的細胞因子釋放綜合征(CRS)事件。
另外，由Tanya Siddiqi博士提供的接受liso-cel治療的DLBCL群體的單獨探索性分析發現，高腫瘤負荷和一系列炎癥生物標志物與高嵌合抗原受體(CAR)T細胞擴增和更高比率的CRS和神經毒性相關。
由麻省總醫院癌癥中心淋巴瘤項目臨床主任Abramson提供的最新結果顯示：liso-cel治療復發/難治性DLBCL患者的總體有效率(ORR)為81％(95％CI，62％-94％)，完全緩解率(CR)為63％(95％CI，42％-81％)。在高風險DLBCL患者中，早期的總生存(OS)數據令人鼓舞，6個月的總生存期(OS)為86％(95％CI，73％-93％)，在CR患者中提高至94％(95％CI，78％-98％)。
TRANSCEND是一項包括3個劑量隊列的多中心無縫設計關鍵試驗。入組患者接受的liso-cel治療，是一種具有4-1BB共刺激結構域的以CD19為靶點的CAR-T細胞產物，其被配制為精確1:1比例的CD4陽性和CD8陽性CAR-T細胞。
兩種劑量水平(DL)：單次或雙次劑量的5×107個細胞(DL1)和單次輸注的1×108個細胞(DL2)。根據劑量結果，研究了2個劑量擴展隊列：DL1和DL2作為單次輸注，之后DL2進入到DLBCL的關鍵隊列。來自Abramson的I期研究中的所有91位患者的數據以及核心DLBCL亞組中治療的67位患者的數據。
在入組臨床研究是，患者首先接受白細胞分離術進行CAR-T細胞的制備。在接受liso-cel輸注之前，使用氟達拉濱和環磷酰胺的淋巴細胞清除化療3天，然后在接下來的2至7天后回輸liso-cel。
關鍵群體既可以是從濾泡淋巴瘤(FL)轉化而來的初始DLBCL(de novo DLBCL)，也可以是高級別(double/triple hit)B細胞淋巴瘤。包括之前接受過干細胞移植(SCT)的患者。不包括先前接受同種異體移植的患者。Abramson表示，在140名患者中，只有2例無法制造liso-cel產品，共有108名患者最終接受了liso-cel治療，其中91名可評估(45名在DL1單劑量隊列，6名在DL1雙劑量隊列，40名在DL2隊列)。
在DLBCL隊列(完整和核心數據集)中，中位年齡約為60歲(范圍20-82)，36％≥65歲。在核心分析組中，76％的患者為初始DLBCL(de novo DLBCL)，25％的患者是從FL轉化而來。在完整的數據集中，患者先前的治療方案的中位數為3，并且多達12，其中三分之二的患者被定義為化療難治，51％的患者從未經歷過CR(完全緩解)。全數據集中有43％的患者接受過SCT(干細胞移植)，其中大部分是自體的。
在全劑量水平下，ORR為74％(95％CI，63％-83％)，CR為52％(95％CI，41％-63％)。在核心DLBCL人群中，接受DL2劑量治療的患者ORR為81％，63％獲得CR，接受DL1劑量治療的患者ORR為76％(95％CI，59％-89％)，47％(95％CI，30％-65％)獲得CR。對于整個核心DLBCL人群隊列，中位持續緩解時間為9.2個月，但目前在CR的患者中尚未達到。
在3個月時經歷緩解的所有高危人群中，包括具有雙重或三重感染，以前從未達到過CR和化療難治性疾病患者。
Abramson說：“我們優化的商業化產品的完整制備時間不到21天。”
僅發生1例嚴重CRS事件
安全性方面，幾乎沒有觀察到3/4級毒性，全部隊列中任何級別CRS的發生率為35％，91例可評估患者中僅1例發生嚴重CRS。19％的患者中觀察到神經毒性，12％的患者經歷了3/4級的神經毒性。 Abramson說，DL1和DL2劑量隊列中的CRS或神經毒性沒有增加，因此也驗證了關鍵人群的劑量水平的選擇。
未觀察到5級CRS或神經毒性事件，但存在2個5級治療緊急不良事件，其中一個與感染性休克無關，另一個是彌漫性肺泡損傷。
CRS的中位發作時間為5天，神經毒性的中位發作時間為10天。基于較低的總體發病率以及發病的事件，研究人員認為支持對該產品的門診治療的進一步探索。
截至數據時，8名患者已經在門診接受了liso-cel治療。在整個劑量限制毒性期間，一名患者仍然在門診進行治療。其他7人因發燒而入院，其中6人發燒歸因于1/2級CRS。只有1例CRS需要使用tocilizumab(Actemra)治療。值得注意的是，當在門診接受liso-cel治療時，平均住院天數僅為9.3天，而住院治療則長達15.6天。
基線(在接受淋巴細胞化療清除術前)特征似乎增加了核心人群中CRS和神經毒性的風險，包括乳酸脫氫酶水平> 500U/L，腫瘤負荷高。希望之城國家醫學中心的血液學家/腫瘤學家Siddiqi表示，在具有這兩種特征的患者中，CRS率為77％，神經毒性率分別為54％。而不具備這兩種特征的CRS率為19％，神經毒性率為11％。
與DL1相比，在DL2劑量組中觀察到增加的CAR-T細胞擴增率，以及在沒有增加毒性的前提下，表現出了更好的應答率。她表示，CAR-T細胞增加的趨勢是更高的腫瘤負荷和炎性細胞因子水平基線。類似地，在具有更強擴增能力的T細胞中，細胞因子白細胞介素(IL)-7、IL-15、炎癥蛋白-1-α中的巨噬細胞和腫瘤壞死因子-α的基線水平也更高。
Siddiqi說：“不僅僅是基線腫瘤負荷，而且炎癥狀態基線更高似乎也會影響患者經歷任何級別的CRS或任何級別的神經毒性。初步建模數據表明，CAR-T細胞擴增可能存在一個理想的治療窗口，其中毒性受到限制，但有效性會得到優化。也就是說，如果可以確定CAR-T細胞擴增較低或較高患者經歷不良反應的可能性風險，就能夠制定策略使患者的T細胞擴增速率達到合適的最佳窗口。
參考出處：
http://www.targetedonc.com/publications/targeted-therapy-news/2018/march-2018/durable-responses-to-jcar017-observed-in-highrisk-dlbcl?from=groupmessage&isappinstalled=0
https://immunosym.org/
